营养与健康所揭示预防肥胖的糖尿病人肝癌发生的新思路

       EMBO Molecular Medicine在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所翟琦巍研究组撰写的题为AAV induces hepatic necroptosis and carcinoma in diabetic and obese mice dependent on Pebp1 pathway的研究论文。该研究发现腺相关病毒（Adeno-associated virus，AAV）能够导致肥胖的糖尿病小鼠出现肝脏程序性坏死和肝癌，口服泼尼松龙（Prednisone）或靶向Pebp1信号通路可以有效缓解AAV导致肥胖的糖尿病小鼠的肝损伤及肝脏程序性坏死。该工作对预防肥胖的糖尿病人的肝癌发生以及评估AAV基因治疗的安全性具有重要的指导意义。

肥胖和糖尿病是常见的代谢性疾病，均存在肝癌高发风险而原因不明。有文献报道，腺相关病毒在人群中感染率达30-80%，且被广泛应用于基因治疗，但其安全性问题存在一定争议。

为了探究AAV感染是否会导致肥胖或糖尿病小鼠肝损伤并进而诱发肝癌，研究人员对遗传性肥胖的糖尿病小鼠模型（db/db小鼠）尾静脉注射AAV，发现AAV的注射可导致db/db小鼠肝损伤、肝脏程序性坏死及肝癌发生。研究通过构建链脲霉素诱导的正常体重高血糖小鼠，高脂饮食诱导的正常血糖肥胖小鼠及高血糖肥胖小鼠，进一步验证了AAV注射仅会导致肥胖的高血糖小鼠的肝脏程序性坏死和肝癌发生，但在正常体重的高血糖小鼠或正常血糖的肥胖小鼠中没有相应的作用。为了探寻可能的预防或治疗方案，筛选研究发现喂食泼尼松龙能够有效缓解AAV注射导致的肥胖的糖尿病小鼠的肝损伤和肝脏程序性坏死。

研究通过转录组学分析和动物实验验证发现，在肥胖的糖尿病小鼠肝脏中高表达的基因Pebp1介导AAV注射导致的糖尿病和肥胖小鼠肝损伤及肝脏程序性坏死，进一步发现其下游的Tbk1也介导这一过程。在细胞水平的深入研究表明，抑制Pebp1-Tbk1信号通路能够缓解炎症和程序性坏死。

综上，该研究表明AAV感染能够导致肥胖的糖尿病小鼠出现肝损伤、肝脏程序性坏死和肝癌，而泼尼松龙治疗或靶向Pebp1信号通路都能缓解炎症和程序性坏死。这提示AAV感染是肥胖的糖尿病人肝癌发生的关键危险因素。肥胖的糖尿病人如果能进行AAV感染检测并进行适当干预，将有望降低这些人群的肝癌发生风险。同时，该研究提示，肥胖的糖尿病人如果进行AAV基因治疗，必须采取适当的配套治疗措施以避免病人出现比较严重的肝功能损伤、坏死甚至肝癌。

研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项、中国科学院前沿科学重点研究项目、上海领军人才项目、中国博士后科学基金和上海市超级博士后激励计划等的资助，并获得营养与健康所公共技术平台和动物平台的支持。

消息来源：中科院官网